抗精神病药物治疗精神分裂症急性期的剂量-疗效关系及等效剂量 | 引“精”聚“点” · 第 12 期

作者：郭晓云，方钰，刘登堂（上海市精神卫生中心）

郭晓云  

医学博士 副主任医师

上海市精神卫生中心临床一科 副主任；

主持国家自然科学基金青年基金项目1项，上海市卫健委（原卫生局）项目1项，参与“美国国立卫生研究所（NIH）”、“十二五”、“863” 等课题；General Psychiatry等杂志同行评议专家；

发表SCI论文20篇；

曾在美国耶鲁大学细胞分子生理系任Associate Research Scientist（2015-2016）；中国旅美科协康州分会秘书（2015-2016）；

研究兴趣：精神疾病神经免疫学，遗传学及转化医学。

精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，具有认知、思维、情感、行为等多方面精神活动的显著异常，并导致明显的职业和社会功能损害。精神分裂症的治疗需要快速控制急性发作，并兼顾长期疗效和预防策略，防止疾病慢性化。抗精神病药（Antipsychotics, APs）是精神分裂症的一线治疗，然而APs在急性期治疗中的剂量-疗效关系尚未阐明，对此做进一步研究对临床决策至关重要。

药物的剂量-疗效关系常呈双曲线形状（图1），其中半数有效剂量（ED50）及接近最高有效剂量（Near-maximal effective dose, ED85-ED95）在临床医生选择治疗剂量时具有一定参考价值。ED50是最大疗效的50%对应的药物剂量。ED85-ED95是最大疗效的85%-95%对应的药物剂量，此时疗效接近平台期，继续加量无法显著提高疗效（图1.A），甚至部分药物高剂量反而导致疗效下降（图1.B），但有些药物在最高推荐剂量下疗效仍未达平台期（图1.C）。

图1. 剂量-疗效关系曲线示意图

在药物研发阶段，剂量-疗效关系常源于动物研究，因此，此类研究并不能完美预测人类中的剂量-疗效关系，导致医药公司在临床研究时评估的剂量范围不准确。然而，这些早期研究往往决定了获准用于临床的剂量范围。

为了进一步了解APs的剂量-疗效关系，Am J Psychiatry发表的一项Meta分析探索了20种常用APs（口服药及长效针剂）的剂量-疗效关系及药物间的等效剂量，共纳入68项针对精神分裂症或分裂情感性障碍急性期的随机、安慰剂对照研究，结局指标为与基线相比PANSS或BPRS量表总分的改变，效应量为标准均数差（Standardized Mean Difference, SMD），同时评估了各APs的ED50及ED95，并基于ED95计算了各APs对利培酮、奥氮平及氟哌啶醇的等效剂量。

常用抗精神病药物的剂量-疗效关系

该研究对各APs分别进行了剂量-疗效分析：

氨磺必利（治疗以阴性症状为主）、阿立哌唑长效针剂、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪及喹硫平的ED95分别为70mg/d、463mg/4周、15mg/d、3.4mg/d、7.6mg/d、482mg/d（图2A, C-F, Q），其中喹硫平速释片（297mg/d）的ED95明显低于缓释片（739mg/d）。此6种药物继续加量均无法显著提高疗效。

阿立哌唑口服剂型、氟哌啶醇、奥氮平（阴性症状为主）、利培酮口服剂型及利培酮长效针剂的ED95分别为12mg/d、6.3mg/d、6.5mg/d、6.3mg/d、37mg/2周（图2B, G, L, P-Q）。这几种药物的剂量-疗效曲线呈钟型，即高剂量反而降低疗效。

伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平（阳性症状为主）、奥氮平长效针剂、帕利哌酮、帕利哌酮长效针剂、舍吲哚及齐拉西酮的ED95分别为20.1mg/d、147mg/d、15.1mg/d、277mg/2周、13.4mg/d、120mg/4周、22.5mg/d、186mg/d（图2H-K, M-N, R-S）。这几类药物的疗效在最大推荐剂量时仍未达平台期。

此外，氨磺必利（治疗以阳性症状为主）及氯氮平的研究证据不足，剂量-疗效曲线的统计效度较低，佐替平数据缺乏。

图2. 各抗精神病药的剂量-疗效曲线；A至U分别为：氨磺必利（治疗以阴性症状为主）、阿立哌唑口服剂型、阿立哌唑长效针剂、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平口服剂量、奥氮平长效针剂、奥氮平（阴性症状为主）、帕利哌酮口服剂型、帕利哌酮长效针剂、喹硫平、利培酮、利培酮长效针剂、舍吲哚、齐拉西酮、氨磺必利（治疗以阳性症状为主）、氯氮平

常用抗精神病药物的有效剂量及等效剂量

基于ED95，研究者计算了各APs的有效剂量及相对于利培酮1mg/d、奥氮平1mg/d、阿立哌唑1mg/d的等效剂量，并与共识中的推荐剂量进行了比较（表1）。

表1. 抗精神病药的等效剂量 

抗精神病药物的整体剂量-疗效关系

如图3所示，将各APs剂量转换为利培酮等效剂量，绘制整体剂量-疗效曲线，其ED95为13.06mg/d。在剂量3-5mg/d间曲线趋于平缓，3.66mg/d后斜率无显著性增加（P=0.1），提示更高剂量所增加的疗效有限。当然，这一整体分析的目的仅为理论研究，而非临床应用。

图3. 抗精神病药物的剂量-疗效关系

所有药物剂量转化为利培酮当量  

该研究确定了20种抗精神病药物的ED85-ED95，探索了这些药物的推荐剂量是否高于或低于最大有效剂量，以及对药物的更高剂量进行研究是否有意义。此剂量-疗效分析为临床提供了一系列重要信息。

例如，某些APs的最高推荐剂量明显高于最大有效治疗剂量，尤其是剂量-疗效曲线呈钟型的药物，如阿立哌唑（30mg/d）和利培酮（16mg/d）的最高推荐剂量明显高于ED95（11.5mg/d和6.3mg/d）。这些药物的剂量-疗效曲线之所以呈钟型，可能是因为虽然药效在一定剂量后趋于平稳，但锥体外系不良反应发生率仍在增高。此外，不良反应也会导致更早和更高的停药率，使得APs的有效治疗时间缩短。相反，对于另一些剂量-疗效曲线呈增高型的药物，高于推荐范围的剂量也许仍能提高疗效。例如，帕利哌酮最高推荐剂量12mg/d仍未达疗效平台期。此外，尽管本研究只关注药物的接近最高有效剂量，但临床决策中仍需权衡疗效与不良反应以选择合适的剂量。

尽管该研究为临床提供了一些指导，但临床个体化用药仍需考虑药物性质（如药效和药代动力学特征及不良反应）、患者特征（如年龄、疾病阶段、严重度、躯体共病及既往个体有效剂量）及联合用药对血药浓度的影响。

参考文献[1] 陆林. 沈渔邨精神病学（第6版）[M]. 北京：人民卫生出版社,，2018.[2] Leucht S, Crippa A, Siafis S, et al. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia[J]. American Journal of Psychiatry, 2020, 177(4): 342–353.

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